Zayıflama ilaçlarını bırakınca ne oluyor?

Washington Kilo Kontrolü ve Araştırma Merkezi’nin Müdürü Domenico Rubino, son üç yıldır Novo Nordisk şirketinin Ozempic ve Wegovy ile Eli Lilly şirketinin Mounjaro ilaçlarının obezitenin kalıcı tedavisi olduğu konusundaki büyüyen algıdan rahatsız.

Rubino “Obezite, antibiyotik alıp, tamam geçti diyebileceğiniz bir enfeksiyon değil” diyor.

“Yüksek tansiyon ve diyabet gibi sürekli ilaç kullanmanız gereken birçok farklı kronik hastalıktan farklı değil.”

Son üç yıldan uzun süredir, tokluk hissi veren doğal GLP-1 bağırsak hormonunu taklit eden yeni ilaçların piyasaya çıkışıyla, kilo verme sektöründe dönüşüm yaşanıyor.

ABD Gıda ve İlaç Dairesi ilk olarak Wegovy’i onayladı. Bu, semaglutid adı verilen kronik kilo yönetimi için GLP-1 tipi ilacın marka adıydı. Talep patlayınca geçen yıl sonunda Mounjaro, ya da tirzepatid piyasa çıktı. Daha yeni ve daha etkili bir ilaç olduğu belirtilen retatrutid ise yapım aşamasında.

GLP-1 ilaçlarının insanların kilo vermesinde etkin olduğu konusunda soru işareti yok. 2021’de yayımlanan semaglutid denemesinde, 68 haftalık süreçte bu ilacı alan hastaların ortalama %15, plasebo verilenlerin de %2 kilo verdiklerini gösterdi. Bazı katılımcılarsa başlangıç kilolarına kıyasla vücut ağırlığının %20’sini verdi. Geçen yıl yayımlanan bir araştırmada da semaglutidinin kardiyovasküler (kalp ve damar) hastalık geçmişi olanlardaki kalp krizi ve felç riskini beşte bir azalttığı saptandı.

Ancak Wegovy’nin aylık dozu 1350 dolara mal oluyor ve mide bulantısı, mide ağrısı, midede yanma gibi yan etkileri var ve ilaç alımının durmasından sonra ne olacağı hep bir soru işareti oldu.

Çeşitli araştırmalar bu soruyu yanıtlama girişiminde bulundu ve hepsi aynı yanıta işaret ediyor gibi görünüyor. Verilen kilolar hızla geri alınıyor.

Bir çalışmada 800 kişiye beslenme alışkanlıklarındaki değişikliklerle birlikte her hafta semaglutid enjeksiyonları yapıldı. Bir egzersiz rejimi ve psikolojik destek de verildi. Böylece dört ayda vücut ağırlıklarının yaklaşık %11’ini verdiler. Ancak katılımcıların üçte birine plasebo verilmeye başlandı ve bir yıl içinde %7’sini geri aldılar.

Aynı eğilim 2021’deki bir başka araştırmada görüldü. Katılımcılar tedavi sona erdikten sonra bir yıl içinde verdikleri kilonun üçte ikisini geri aldı.

Ancak Rubino ve dünya genelindeki diğer uzmanlar da kliniklerinde GLP-1 ilaçlarını verdiklerinde benzer bir tabloyla karşılaştı.

Ulster Üniversitesi’nden klinik tıp profesörü Alex Miras da “İnsanların küçük bir kısmı, maksimum %10’u kilolarını sabit tutabiliyor” dedi.

Miras’a göre hastalar kiloları verdiklerinden daha hızlı alıyor ve “İnsanlar çoğunu ilk üç ila altı ayda geri alıyor” diyor.

Miras ve diğerleri bunun beklenen bir durum olduğunu söylüyor. İltihaplı romatizmadan astım ve hipertansiyona, kronik hastalıklara sahip olanlar genelde tedavi durunca eski durumlarına geri dönüyor.

Ancak bunun neden semaglutid, tirzepatid ve diğer GLP-1 ilaçlarında bunun neden yaşanıldığının anlaşılması, sağlık üzerindeki uzun vadeli etkilerini ve gelecekte nasıl reçete edileceklerini belirlemede hayati önemde olabilir.

Yeniden kilo alma sorunu

Çoğu hastanın, ilaç almayı durduklarında neden kiloları geri aldığına yönelik başlıca teori, beyindeki iştahla ilgili bölgenin hala bozuk olması ve fazla tüketmeye yönlendirmesi.

GLP-1 ilaçları bu bozukluğu sadece maskeliyor ve etkisi geçtiğinde iştah geri dönüyor.

Rubino, “İnsanlar bunu pek kabul edemiyor. Bunların kronik hastalık ilaçları olduğunu söylüyorum ama bence herkes ‘Evet, ama ben farklıyım, kilo hedefime ulaşınca hallederim’ diyor. Ancak gerçek şu ki, beyin çok güçlü bir organ" diyor.

Ancak tek açıklama bu değil. Surrey Üniversitesi’nden metabolik tıp uzmanı Martin Whyte ilaçlarla verilen GLP-1’in vücudun doğal yollarla almayı beklediğinden çok daha fazla olduğunu ve vücudun tek başına GLP-1 üretme yeteneğini etkileyebileceğini belirtiyor. Sonuçta da ilaca ara verildiğinde insanların açlıklarının geçmişten çok daha şiddetli bir şekilde geri dönüyor olabileceğini söylüyor.

Uzmanların başlıca kaygılarından biri de verilen kilonun geri alınmasının fizyolojik etkileri. Bir araştırmada, plasebo iğnelere geçenlerin vücutlarındaki yağ oranları artmakla kalmadı, bel çevreleri de genişledi.

Bel çevresindeki yağlanma kalp hastalığından, insülin direnci ve karaciğer yağlanmasına birçok hastalıkla ilişkilendiriliyor.

Miras’a göre ilaç ya da diyet yoluyla kilo verdikten sonra yeniden alanların vücut yapısındaki değişiklikler uzun vadeli sağlıkları anlamında daha kötü olabiliyor.

“Kilonun yeniden alınması, daha çok yağ birikimi ve daha az kas yoluyla oluyor. Yani daha çok yağ kütlesi ve daha az kasla kalıyorsunuz. Metobolik açıdan bu iyi bir şey değil ve daha çok kasa sahip olmak diyabet ve kalp hastalığı riskini azaltıyor.”

Ancak henüz zayıflama ilaçları kullanan herhangi bir kişinin, ilaç almayı bıraktığında vücut yapısının daha kötü olacağına dair doğrudan bir kanıt yok.

Obeziteyi anlamak

Bunlar genel eğilimler. GLP-1 ilaçlarına tepkiler bireysel düzeyde çok fark edebiliyor. Örneğin, ilaçlar herkeste işe yaramıyor. 2021’deki denemede semaglutid katılımcıların %14’ünde, ilacı bir yıldan uzun süre almalarına karşın, %5’lik bile kilo kaybı yaratmadı.

Bazı katılımcılarsa, deney bitmeden öncesinde bile kilo almaya başladı.

Rubino ayrıca, semaglutid almayı bırakanların kilo almaya başlasalar bile ilacın sağladığı faydaların bir süre daha devam edebileceğini vurguluyor. Özellikle de kan şekeri seviyesinin düzenlenmesinde.

"Bu kişiler belki kilo verdikten sonra daha aktif hale gelebiliyorlar. Daha iyi uyuyor, belki uyurken daha az uyku apnesi olayı yaşıyorlar. Bu faktörlerin hepsi insanların metabolik hastalıklarını etkileyebilir.”

Bu çeşitlilikler obezitenin farklı türleri olmasından da kaynaklanabiliyor. Yakın zamana dek uzmanlar obeziteyi tek bir tür hastalık olarak görüyordu, ancak şimdi çok daha karmaşık olduğu fark ediliyor.

GLP-1 ilaçlarının popülerliği aynı zamanda müstesna bir fırsat da sunuyor. Novo Nordisk’in verilerine göre her hafta 25 bin ABD’li Wegovy almaya başlıyor. Bu kadar büyük bir örneklemle, uzmanlar obezitenin farklı türlerini insanların ilaçlara nasıl tepki verdiğini gözlemleyerek öğrenebilir.

Ozempic ve Wegovy’nin üreticisi Novo Nordisk, BBC’ye şu açıklamayı gönderdi.

“Hastaların ilacı almayı bıraktıktan sonra verdikleri kilonun tamamını alacaklarını gösteren bir kanıt yok. İlacın haftada bir alımının bırakılmasından sonraki bir yıl içinde, hastalar daha önce verdikleri kiloların üçte ikisini geri aldı. Bu tespitler aynı zamanda obezitenin kronikliğini teyit ediyor ve sağlık ile kiloda kaydedilen gelişmelerin korunabilmesi için sürekli tedavi gerektiğini gösteriyor.”

Sürekli ilaç kullanmak

University College Dublin'deki bilim insanları tarafından yönetilen yeni bir Avrupa konsorsiyumu şimdi bunu daha ayrıntılı olarak araştırmaya çalışıyor.

Alex Miras, "İster kan testleri ister psikolojik testler olsun, bir hastanın bu ilaçların her biriyle nasıl başa çıkabileceğini anlamamıza yardımcı olabilecek farklı öngörücüler elde etmeye çalışmak istiyoruz. Şu anda onlara üç ay boyunca bir ilaç veriyorum ve kilo verirlerse şanslı olduğum anlamına geliyor. Tamamen karanlıkta ateş ediyoruz" diyor.

Miras, bu tür bilgilerin belirli bir hasta için en uygun zayıflama ilacını, zaman içinde ilaca direnç gösterme olasılığını ve kilolarını kontrol altında tutmak için kullanılabilecek farklı ilaç kombinasyonlarını belirlemek için kullanılacağı bir gelecek öngörüyor.

Whyte'a göre kesin olan bir şey varsa o da obezite hastalarının birçoğunun nüksetmelerden kaçınmak için sürekli olarak ilaç kullanmak zorunda kalacağı.

Rubino'ya göre, GLP-1 ilaçlarının daha yüksek dozlarının hastaların kilo vermesine yardımcı olmak için akut fazda kullanılıp kullanılamayacağını ve ardından daha az yan etkiye sahip olan ve uzun vadeli olarak reçete edilebilen daha düşük "idame" dozlarının kullanılıp kullanılamayacağını değerlendirmek için klinik çalışmalar planlanıyor.

Obezite tedavisinin sağlık sistemine olan maliyeti konusunda endişeler dile getirilse de İngiltere'deki Ulusal Sağlık Hizmeti (NHS) şu anda Wegovy'yi yalnızca iki yıllık bir süre için kapsıyor. Daha düşük maliyetli jenerik alternatifler bunu daha uygulanabilir hale getirebilir.

Novo Nordisk'in Saxenda patenti bu yılın sonunda sona eriyor ve rakipleri Teva, Pfizer ve Mylan'ın 2024'ün sonlarında liraglutidin jenerik versiyonlarını piyasaya sürmesi bekleniyor. Ozempic'in jenerik alternatiflerinin önümüzdeki on yıl içinde piyasaya sürülmesi bekleniyor.

Whyte, "Liraglutid semaglutid kadar etkili olmasa da, patentlerin süresi doldukça maliyetler muhtemelen düşecektir" diyor.

"Dolayısıyla insanlar yakında bunu daha uzun vadeli bir seçenek olarak düşünmeye başlayabilir ve GLP-1 ilaçlarının genel maliyetleri düştükçe, kronik ilaçlar olarak reçete edilmeleri daha kolay hale gelecektir."